ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ И АФФЕКТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА У ЖЕНЩИН

• Введение



Чаще, чем мужчины, страдают депрессией женщины, особенно репродуктивного возраста [1, 2]. Аффективная патология, к которой женщины предрасположены в большей степени, не ограничивается большим депрессивным расстройством (БДР), а включает также "атипичные депрессии" (повышенная потребность во сне, обидчивость, повышение аппетита, снижение энергии, гневливость), тревожные депрессии, сезонное аффективное расстройство (CAP) и аффективное расстройство с быстрой сменой фаз (но не биполярное расстройство в целом) [З]. Более того, некоторые женщины наиболее предрасположены к депрессивным расстройствам в определенные периоды репродуктивного цикла (например, после родов - послеродовые депрессии), в предклимактерическом периоде, в периоде менопаузы, в связи с приемом контрацептивов и других гормональных препаратов, во время лечения бесплодия и т. д. [4]. Предполагается, что повышенная предрасположенность женщин к депрессиям определяется комбинацией генетических, гормональных (половые гормоны и колебания их концентрации)и психосоциальных факторов [5, б]. Данная статья посвящена биологическим аспектам депрессии у женщин, но с учетом психосоциальных факторов, которые нельзя игнорировать. Последние включают социальную роль женщины, восприятие собственного "Я", стрессовые воздействия окружающей среды, низкий социально-экономический статус, а также неадекватность диагностики и терапии, имеющую место во многих странах. Принципиальные изменения указанных аспектов могут привести к снижению заболеваемости депрессиями у женщин. Однако мы считаем, что эти аспекты имеют лишь второстепенное значение: основные усилия должны быть направлены на оптимизацию терапии, в том числе и профилактической - применение гормональных или фармакологических средств в сочетании с психосоциальной коррекцией.

• Психофармакологические аспекты депрессии у женщин



В сравнении с мужчинами женщинам более чем в два раза чаще назначаются антидепрессанты и анксиолитики. У женщин также чаще отмечаются побочные эффекты лекарственных средств и более выраженные различия в эффективности назначаемых препаратов [7], связанные с различиями в фармакокинетике и фармакодинамике. К фармакокинетическим относятся происходящие в организме процессы доставки препарата к месту его действия, включая всасывание, распределение, метаболизм и клиренс. Фармакодинамические процессы - собственно эффекты препарата после его доставки в место его действия: рецепторы, чувствительность и связывание, передача сигнала и геномные эффекты. Во многих случаях женщины реагируют на более низкие дозы антидепрессантов и анксиолитиков, так как, несмотря на более длительное время всасывания в желудке и, следовательно, достижения пиковой концентрации, в среднем у женщин, в сравнении с мужчинами, более низкий вес, меньший объем крови и большее количество жировых отложений. Поэтому препараты, особенно обладающие липофильными свойствами, накапливаются в организме в более высоких концентрациях и на более длительное время, т. е. период полувыведения лекарственных средств возрастает. Более высокие уровни препаратов в крови также связаны с более медленным печеночным метаболизмом (у женщин детородного возраста) и низким почечным клиренсом в сравнении с мужчинами. У женщин детородного возраста доставка препарата к месту его действия в головном мозге ускоряется за счет более интенсивного церебрального кровотока (ЦКТ) [8].
Фармакодинамические показатели выявляют более быструю и более разнообразную реакцию женщин на антидепрессанты. Показано, что эстрогены усиливают норадренергическую, холинергическую, ГАМК-ергическую и, в особенности, серотонинергическую активность этих препаратов [б]. Женщины лучше реагируют на селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), тогда как мужчины - на трициклические антидепрессанты (ТЦА). У женщин чаще развиваются холинергические побочные эффекты [7]. Тем не менее, несмотря на статистически достоверные различия в эффективности различных антидепрессантов, связанные с полом, необходимо учитывать, что в целом реакция мужчин и женщин на эти препараты одинакова.

• Менопауза, гормонозаместительная терапия и депрессия



Менопауза - ключевой период в жизни женщины, который характеризуется остановкой овуляции, значительным снижением уровня женских половых гормонов, а также повышением уровней гормонов гипофиза, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Веками бытовало мнение, что климактерический период связан с увеличением распространенности и тяжести депрессивных расстройств (например, инволюционная меланхолия Kraepelin) [9]. Однако подобные наблюдения не нашли подтверждения в результатах современных эпидемиологических исследований [1, 2]. По-прежнему остается неясным, действительно ли женщины в климактерическом периоде более предрасположены к депрессии, а при налинии БДР в анамнезе - к учащению, утяжелению депрессий и повышенной резистентности к терапии.
Некоторые из указанных выше феноменов связывают с дефицитом эстрогенов в климактерическом периоде. Такой дефицит можно компенсировать с помощью эстроген-замещающей терапии (ЭЗТ), которая находит широкое применение как средство профилактики сердечно-сосудистых нарушений, остеопороза и приливов. Недавно было показано, что ЭЗТ не только предотвращает нарушения когнитивных функций, но и улучшает их. ЭЗТ снижает риск развития болезни Альцгеймеровскоготипа (БАТ), повышает реактивность серотонинергической системы и улучшает ряд функций, связанных с норадренергической системой, подавляет активность моноаминооксидазы (МАО) и улучшает общее самочувствие [10]. Эстрогены не обладают достаточно выраженным антидепрессивным эффектом, а, скорее, снижают предрасположенность женщин к депрессивным расстройствам. При отсутствии эффекта на традиционную терапию антидепрессантами у женщин с депрессией в климактерическом периоде показано присоединение эстрогенов (0,05-0.1 мг эстрадиола в форме кожных аппликаторов или 0.625 конъюгированных эстрогенов), хотя для окончательного подтверждения эффективности такого подхода необходимы дополнительные исследования. Очевидно, что подобное присоединение к антидепрессантам эстрогенов аналогично добавлению гормонов щитовидной железы, которые также оказываются эффективными, особенно при терапии депрессий в климактерическом периоде. Клиницист всегда должен помнить, что обычно гормонозаместительная терапия предусматривает циклическое присоединение прогестерона для профилактики маточных кровотечений и гиперплазии эндометрия. Было показано, что такое циклическое назначение прогестерона часто сопровождается эпизодическими дисфорическими состояниями у женщин с предменструальным синдромом (ПМС) или другими депрессивными расстройствами в анамнезе. Следовательно, таким пациентам показана непрерывная комбинированная терапия эстрогеном-прогестином или эстрогеном-андрогеном.

• Предменструальные синдромы



Тяжелые предменструальные синдромы (ПМС) встречаются сравнительно часто. От 3% до 8% женщин репродуктивного возраста страдаютдисфорическими ПМС, которые приводят к дезадаптации и требуют медицинского вмешательства [12]. Дисфорический предменструальный синдром или предменструальное дисфорическое расстройство (ПМДР) [13] необходимо дифференцировать от хронических депрессий или тревожных состояний. Диагностика ПМС требует наблюдения в течение минимум 2-х менструальных циклов для подтверждения связи манифестации симптомов с лютеальной фазой, их редукции вскоре после начала месячных и отсутствия в течение средне-фолликулярной фазы менструального цикла. Патобиология ПМС до сих пор неизвестна, хотя очевидно существование генетической предрасположенности к ПМС, которая усиливается в течение жизни под воздействием факторов окружающей среды. Формирование симптомов ПМС связано с несколькими нейротрансмиттерными системами и другими модуляторами настроения и поведения в центральной нервной системе (ЦНС). Взаимодействие между половыми гормонами, а также колебания их концентрации, по-видимому, являются пусковыми факторами депрессивного состояния у предрасположенных женщин [14]. ПМС (и послеродовая депрессия) может иметь дополнительное практическое и эвристическое значение, учитывая его статистически достоверную связь с БДР и другими выраженными депрессивными и дисфорическими состояниями [15]. Поэтому изучение патобиологии ПМС поможет уточнить патобиологию депрессии в целом и предрасположенности к ее развитию. Несмотря на малую изученность механизмов развития ПМС, эффективность известных методов лечения этого синдрома превышает 70%. У женщин с легкими вариантами ПМС эффективны методы коррекции окружающей среды и общеукрепляющие средства. В тяжелых случаях ПМС показаны два основных метода лечения [14]. Доказана эффективность подавления овуляции с помощью аналогов GnRH или даназола в отношении широкого круга симптомов ПМС, однако многие пациенты плохо переносят адренергические побочные эффекты даназола и менопаузоподобные симптомы при применении аналогов GnRH. Подавление овуляции высокими дозами эстрогенов (например, 0.2 мг эстрадиола в кожных аппликациях) улучшает самочувствие, но повышает риск рака молочных желез и яичников у женщин, предрасположенных к онкологическим заболеваниям. Подавление овуляции монофазными оральными контрацептивами при низких уровнях прогестина представляется перспективным, но пока изучено недостаточно. В последнее время находит применение симптоматическая терапия антидепрессантами. Интересно отметить, что СИОЗС, например флуоксетин и сертралин, оказываются эффективными в рассматриваемых случаях, в отличие от норадренергических ТЦА, не обнаруживающих лечебного эффекта. Можно предполагать, что назначение СИОЗС короткого действия показано только во время лютеальной фазы без последующей поддерживающей терапии [16]. Следует подчеркнуть, что в большинстве двойных слепых плацебо-контролируемых исследований не было получено подтверждения эффективности прогестерона, который широко применяется для лечения ПМС.

• Фapмакоmepanuя депрессии во время беременности



Беременность сопровождается значительным повышением уровней прогестерона и эстрогена. Вопреки устоявшемуся мнению, депрессия довольно часто развивается во время беременности, что определяет актуальность проблемы тератогенности лекарственных средств. Теоретически любые психотропные препараты проникают через плацентарный барьер и попадают в организм плода. Поэтому при оценке соотношения риск/польза терапии необходимо учитывать будущее плода. Недавно было высказано предположение, что реальный риск терапии депрессии во время беременности существенно ниже, чем предполагалось ранее [17]. Современные психотропные средства, включая СИОЗС, предположительно безопасны. Исключение составляют карбамазепин и вальпроат, а также соли лития, хотя их тератогенные свойства выражены в значительно меньшей степени, чем считали ранее. Для полной безопасности лучше отменять соли лития после наступления беременности и возобновлять их прием только в третьем триместре. Также в третьем триместре следует учитывать влияние гормонов на психотропные средства, так как в этом периоде беременности повышается интенсивность печеночного метаболизма и требуется повышение дозы препаратов. Высокие дозы, проникающие в плод, могут привести к синдрому отмены у новорожденного.

• Послеродовая депрессия



Послеродовый период характеризуется резким снижением уровня гормонов со всеми вытекающими из этого последствиями. Во время беременности уровень прогестерона и эстрогена достигает своих максимальных физиологических значений. Сразу после удаления плаценты их уровень резко снижается, что приводит к нарушению гомеостаза. Легкие кратковременные депрессии, так называемый "послеродовый блюз", считаются нормальным явлением и наблюдаются у большинства женщин. У 10-15% женщин дисфория выражена в большей степени и сохраняется дольше. Послеродовые депрессии сопровождаются симптомами, характерными для БДР. Фактически предрасположенность к ПМС распространяется и на послеродовую депрессию.
Терапия послеродовых депрессий преимущественно симптоматическая и предусматривает применение антидепрессантов. Гипотеза о связи послеродовой депрессии с резким снижением гормонального уровня, хотя и не получившая пока достоверного подтверждения, легла в основу клинических исследований эффективности больших доз прогестерона или эстрогена [18], результаты которых пока не позволяют сделать каких-либо однозначных заключений.

• Заключение



Женские половые гормоны играют важную роль как в жизни женщины в целом, так и в регуляции настроения и поведения. Эстроген более других гормонов оказывает положительное влияние на настроение женщины, но в периоды гормональных перестроек - послеродовом, перименструальном и предклимактерическом - возрастает риск развития дисфории. У женщин, страдающих БДР, уровень или отсутствие половых гормонов влияют на чувствительность к антидепрессантам. Все указанные факторы необходимо учитывать в клинической практике.
Выражение благодарности
Работа над этой статьей частично спонсировалась грантом R01-МН45911, предоставленным Национальным институтом психического здоровья США.

• Список литературы:



1. Wolk SI, Weissman MM. Women and depression: an update. In: Oldham JM, Riba MB, eds. Review/of Psychiatry. Washington, DC: American Psychiatric Press. 1995; 14: 227-259.
2. Kessler R, McGonagle К, Swartz M, et al. Sex and depression in the national comorbidity survey. I. Lifetime prevalence, chronicity, and recurrence. JAffertDis. 1993;29:85-96.
3. Hamilton JA, Halbreich U. Special aspects of neuropsychiatric illness in women: focus on depression. Ann RevMed. 1993; 44: 355-364.
4. Halbreich U, ed. Psychiatric Issues in Women. Balliere's International Practice and Research: Clinical Psychiatry. London, UK: Bailliere-Tindall; 1996.
5. Brown GW, Harris TO. Social Origins of Depression. New York, NY: Free Press; 1978.
6. Halbreich U, ed. Hormonal Modulation of Brain and Behavior, Washington, DC: American Psychiatric Press; 1997.
7. Jensvold MF, Halbreich U, Hamilton JA. Psychopharmacology and Women: Sex, Gender, and Hormones. Washington, DC: American Psychiatric Press; 1996.
8. Yonkers KA, Hamilton JA. Psychotropic medications. In: Oldham JM, Riba MB, eds. Review/of Psychiatry. Washington, DC: American Psychiatric Press. 1995; 14: 307-332.
9. Kraepelin E. Lehrbuch der Psychiatric. New York, NY: Macmillian; 1907.
10. Birge SJ. The role of estrogen in the treatment of Alzheimer's disease. Neurobiology. 1997; 48 (suppl7): 36-41.
11. Hammarback S, Backstrom T, Hoist J, et al. Cyclical mood changes as in the premenstrual tension syndrome during sequential estrogen-progestogen postmenopausal replacement therapy. Acta Obstet Gynfecot Scand. 1985; 64: 393-397.
12. Andersch В, Wendestam С, Hahn L, Ohman R. Premenstrual complaints. I. Prevalence of premenstrual symptoms in a Swedish urban population. J Psychosom Obstet Gynaecol. 1986; 5:39-49.
13. American Psychiatric Association (АРА). Premenstrual disphoric disorder. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 41'1 ed. Washington. DC: American Psychiatric Press; 1994:714-718.
14. Halbreich U. Menstrually related disorders: what we know, what we only believe we know, and what we know we do not know. Crit Rev Neurobiot. 1995; 9: 163-175.
15. Halbreich U, Endicott J. The relationship of dysphoric premenstrual changes to depressive disorders. Act Psychiatr Scand. 1985; 71: 331.
16. Halbreich U, Smoller J. Intermittent luteal phase sertraline treatment of disphoric PMS. J Clin Psychiatry. 1997; (September): 58.
17. Steiner M. Psychiatric disorders during pregnancy and postpartum. In: Halbreich U, ed. Psychiatric Issues in Women. Balliere's International Practice and Research: Clinical Psychiatry. London, UK: Bailliere-Tindall; 1996.
18. Sichel DA, Cohen LS, Robertson LM, et al. Prophylactic estrogen in recurrent postpartum affective disorder. Biol Psychiatry. 1995; 38:814-818.